Рак сквозь древо жизни: кооперация и обман в многоклеточности. Часть 1.

Аннотация

Многоклеточность характеризуется кооперацией клеток ради развития, поддержания и воспроизводства многоклеточного организма. Рак можно рассматривать как обман (cheating) внутри этой кооперативной многоклеточной системы. Сложная многоклеточность и лежащая в её основе кооперация возникали в эволюции независимо несколько раз. В этом обзоре мы рассматриваем имеющуюся литературу о раке и ракоподобных явлениях по всему древу жизни, обращаясь не только к сложной многоклеточности, но и к ракоподобным явлениям в более широком смысле. Мы обнаруживаем, что рак характеризуется распадом центральных свойств кооперации, определяющих многоклеточность: обманом в подавлении пролиферации, в гибели клеток, в разделении труда, в распределении ресурсов и в поддержании внеклеточной среды (мы называем их пятью основами многоклеточности). Обман в разделении труда, проявляющийся в отсутствии дифференцировки и в неупорядоченных клеточных массах, наблюдается во всех формах многоклеточности. Это позволяет предположить, что нарушение регуляции дифференцировки — фундаментальный и универсальный аспект канцерогенеза, возможно недооценённый в биологии рака. Понимание рака как распада многоклеточной кооперации даёт новый взгляд на ключевые признаки рака (hallmarks) и предлагает набор методов анализа и биомаркеров, применимых у разных видов и характеризующих фундаментальные условия возникновения рака.

1. Введение

Многоклеточность требует подавления приспособленности (fitness) на уровне отдельных клеток ради повышения приспособленности на уровне организма [1,2]. Рак представляет собой распад этой многоклеточной кооперации: раковые клетки «обманывают» способами, которые могут иметь разрушительные последствия для приспособленности организма [3–5]. Эффективная многоклеточность требует не только кооперации между клетками, но и механизмов подавления конфликта, возникающего из мутаций, способных повысить приспособленность отдельной клетки за счёт организма [5,6]. Иными словами, эффективная многоклеточность требует определённого подавления соматического обмана — и рака, который из этого обмана возникает.

В этом обзоре мы исследуем кооперацию и обман в многоклеточной жизни, сосредоточиваясь на раке и ракоподобных явлениях в сложной многоклеточности.¹ Сложная многоклеточность возникала независимо по меньшей мере семь раз: один раз у Metazoa (животных), по одному разу у аскомицетовых и базидиомицетовых грибов, один раз у наземных растений (embryophytes), один раз у зелёных водорослей (chlorophytes) и как минимум по разу у красных (rhodophytes) и у разножгутиковых/бурых водорослей (heterokontophytes) [7,8]. Это означает, что многоклеточная кооперация и подавление обмана тоже возникали независимо много раз. Большинство работ, описывающих фундаментальные черты рака и неопластических разрастаний, посвящено раку у человека и мыши (например, [9,10]); меньшая часть — раку у содержащихся в неволе животных [11,12], и совсем немного — раку в дикой природе [13].

Здесь мы обобщаем сообщения о раке и ракоподобных явлениях в каждой из семи ветвей сложной многоклеточности на древе жизни. Мы находим, что рак характеризуется распадом центральных свойств кооперации, определяющих многоклеточность: обманом в подавлении пролиферации, в гибели клеток, в разделении труда, в распределении ресурсов и в поддержании внеклеточной среды (эти пять свойств мы называем пятью основами многоклеточности). Обман мы определяем здесь просто как нарушение общих правил (включая генетически закодированные фенотипы или формы поведения), которое даёт нарушителю преимущество в приспособленности на клеточном уровне. Мы не подразумеваем, что обман — заранее сложившаяся или эволюционно выработанная «стратегия»; это скорее функциональное проявление, как описано далее.

2. Пять основ многоклеточной кооперации

Многоклеточность характеризуется кооперацией клеток, тканей и — там, где они есть, — систем органов ради развития, поддержания и воспроизводства многоклеточного организма. Процессы, обеспечившие переход от одноклеточных организмов к многоклеточным [14], происходят из некоторых оснований теории кооперации [15,16]. Многоклеточность возникла потому, что формирование групп клеток с новыми физиологическими и поведенческими возможностями давало преимущества перед некоторыми формами одноклеточной жизни [1,2]. Пять важнейших новшеств, которые мы здесь называем пятью основами многоклеточности (рис. 1), опираются на кооперативные способности клеточного уровня [5]: (i) подавление пролиферации клеток [1]; (ii) регуляция клеточной гибели [17–19]; (iii) разделение труда [1,6]; (iv) транспорт ресурсов [7,20]; (v) создание и поддержание внеклеточной среды [21,22].

Обман в этих областях кооперации способен привести к распаду многоклеточной функции (рис. 1). Поэтому на протяжении эволюции давление отбора на многоклеточность вело к появлению механизмов, подавляющих те формы обмана, которые вредят приспособленности организма [6]. В этом разделе мы описываем, как распад кооперации в каждой из основ многоклеточности проявляется в раке и ракоподобных чертах. Затем, используя эту рамку, мы обозреваем рак в разных ветвях жизни.

(a) Подавление пролиферации

Контроль над пролиферацией (прим. Виктора: разрастание ткани) необходим для функциональной многоклеточности: он обеспечивает развитие, поддержание тканей и множество других функций. За исключением специализированных стволовых клеток и их ближайших потомков, а также немногих высокорегенеративных тканей вроде печени, способность к пролиферации строго подавляется — даже в тканях с высоким обновлением, таких как кожа или кишечник млекопитающих. Чтобы контролировать пролиферацию, многоклеточные организмы выработали дублирующие проверки клеточного цикла и механизмы, автоматически запускающие апоптоз (прим. Виктора: регулируемый процесс гибели клеток) или сенесценцию (клеточное старение), когда клетки начинают делиться [23]. Эти системы подавляют соматический обман, связанный с неконтролируемым делением. Отсутствие подавления пролиферации (прим. Виктора: разрастания ткани) ведёт к неконтролируемой репликации клеток — одному из центральных свойств рака [24]. Оно охватывает и несколько других ключевых признаков рака: уклонение от подавления роста, поддержание пролиферативной сигнализации и обретение репликативного бессмертия [10].

(b) Регулируемая гибель клеток

У многоклеточных организмов запрограммированная клеточная гибель (ЗКГ) — центральный участник развития, организации и поддержания тела [17], обеспечивающий эмбриональное развитие и поддержание тканей [18,19]. Эволюционное происхождение ЗКГ у многоклеточных прослеживается к сходным функциям у одноклеточных [25–27], которые в основном отвечали за защиту от инфекций [28,29]. ЗКГ позволяет устранять клетки с менее функциональными фенотипами [30], формировать структуры [31], точно координировать число клеток разных типов и их функциональные связи [32] и удалять отжившие ткани [33]. У взрослого организма она даёт чувствительный механизм устранения опасности, исходящей от инфекции, порока развития или неконтролируемого разрастания клеток [34]. ЗКГ — центральный механизм подавления опухолей [23,35], а устойчивость к ЗКГ признана одним из ключевых признаков рака [9,10].

(c) Разделение труда

Одна из ключевых черт сложной многоклеточности — разнообразие типов тканей и клеток [36], позволяющее одновременно выполнять в одном теле разные функции. Эффективная многоклеточность требует, чтобы клетки конкретных тканей выполняли специфические функции [1], что и обеспечивает разделение труда [37]. Показано, что разделение труда спонтанно возникает в моделях эволюции многоклеточности [38]. Процесс дифференцировки, порождающий эти типы клеток, должен надлежащим образом контролироваться при развитии и регулироваться для эффективного поддержания тканей. Неправильная тканевая дифференцировка часто считается центральной чертой новообразований и рака [39]; степень тяжести опухолей оценивают именно по тому, насколько в ткани сохранилась дифференцировка. При этом, что удивительно, отсутствие надлежащей дифференцировки не входит в традиционную рамку ключевых признаков рака (см. Обсуждение) [9,10].

(d) Распределение и транспорт ресурсов

Клеткам нужны ресурсы, чтобы выживать и выполнять свои функции. Более крупные многоклеточные образования требуют систем транспорта ресурсов, поскольку клетки внутри тела не могут получать кислород и питательные вещества только за счёт диффузии [7,40]. Показано, что перенос ресурсов из участков с их избытком в участки с дефицитом даёт преимущество при кластеризации клеток в моделях эволюции многоклеточности [20]. Таким образом, системы транспорта ресурсов — центральный аспект многоклеточной кооперации [7,41]. Одни многоклеточные организмы, например хордовые и наземные растения, обладают способностью к массовому транспорту через ветвящуюся сосудистую систему; другие формы многоклеточности переносят ресурсы через внутренние полости прямо или косвенно. Простейшая система — щелевые контакты (gap junctions) — встречается у книдарий [7]. Кроме того, многоклеточные организмы обычно используют более эффективный и менее расточительный метаболизм, чем одноклеточные [42]. Нарушение или перехват систем транспорта ресурсов — центральные характеристики рака: ангиогенная сигнализация (то есть стимуляция роста кровеносных сосудов) и разрегулированный метаболизм относятся к ключевым признакам рака [9,10]. Поэтому эффективное подавление рака требует регуляции монополизации ресурсов и метаболических путей.

(e) Поддержание внеклеточной среды

Многоклеточность требует не только справедливого распределения ресурсов и выполнения клетками их работы, но и создания и поддержания общей среды. Отходы, производимые нормально работающими клетками многоклеточного тела, необходимо выводить, а погибшие клетки — распознавать и правильно утилизировать. Более того, клетки должны поддерживать внеклеточный матрикс [22] — сети белков, образующих опорные структуры, например базальные мембраны [21]. Раковые клетки разрушают внеклеточный матрикс с помощью разнообразных факторов (например, матриксных металлопротеиназ), облегчая тем самым инвазию (прим. Виктора: заражение) клеток [43,44] — один из ключевых признаков рака [9,10]. Раковые клетки также разрушают внеклеточный матрикс за счёт побочных продуктов гликолитического метаболизма [45]. Разрушение внеклеточной среды настолько центрально для рака, что совокупность лежащих в его основе генетических способностей назвали «раковым деградомом» [46]. Наконец, при раке иммунный ответ, обычно распознающий и удаляющий чужеродные элементы, нередко перенаправляется на усиление роста опухоли через воспаление [47,48] (врезка 1).

[Рисунок 1. Пять основ многоклеточности.] Подпись оригинала (перевод): Эффективная многоклеточность требует нескольких видов кооперации: подавления пролиферации, регулируемой гибели клеток, распределения ресурсов, разделения труда, а также создания и поддержания внеклеточной среды. Эти кооперативные формы клеточного поведения были отобраны в ходе эволюции многоклеточности и обеспечивают работу многоклеточного тела на более высоком уровне. Когда признаки, составляющие основу многоклеточной кооперации, распадаются, это ведёт к неконтролируемой пролиферации, неуместному выживанию клеток, монополизации ресурсов, нарушению регуляции дифференцировки и деградации среды. Эти обманные фенотипы характерны для рака. (Само изображение доступно в оригинале статьи под лицензией CC BY 4.0.)

Что дальше в оригинале

Здесь переведено концептуальное ядро статьи — рамка «кооперация и обман» и пять основ многоклеточности. Остальные разделы оригинала я сознательно не привожу: раздел 3 — подробный обзор рака и ракоподобных явлений по всем ветвям древа жизни (животные, грибы, водоросли, бактерии), а раздел 4 — развёрнутое научное обсуждение (парадокс Пето, демографический и экономический обман, кооперация внутри опухолей, значение для сравнительной онкологии). Это ценный, но узкоспециальный материал. Кто хочет глубже, может прочитать полную статью в оригинале: doi.org/10.1098/rstb.2014.0219.

Атрибуция и лицензия

Оригинал: Aktipis C. A., Boddy A. M., Jansen G., Hibner U., Hochberg M. E., Maley C. C., Wilkinson G. S. «Cancer across the tree of life: cooperation and cheating in multicellularity». Philosophical Transactions of the Royal Society B, 2015, 370(1673): 20140219. DOI: 10.1098/rstb.2014.0219.

Оригинальная статья распространяется по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0). Настоящий материал — перевод оригинала на русский язык (адаптация) для сайта https://victorwr1ght.ru . Внесённые изменения: перевод на русский язык; текст публикуется по частям; добавлены примечания и ссылки на термины. Авторы оригинала не рецензировали и не одобряли данный перевод и не несут ответственности за его точность.